家人发现罕见，遗传青光眼的答案

牛津，密歇根州居民斯坦·吉布森继承了他父亲的罕见疾病，谁从他的父亲。

它们都在整个生命中发展了不寻常的症状，包括儿童青光眼，牛皮癣看皮肤皮疹，整个身体和关节炎的钙积聚或自发肌腱破裂。

“我的祖父和一些我父亲的兄弟姐妹去世了年轻，我们真的不知道为什么，”斯坦召回。

他是他三个兄弟姐妹继承了奇怪状况的唯一一个。“我们不太了解太多，但我的妻子和我认为这种情况必须只被传到男性。”

他和他的妻子eryn，也以为基于家族模式，当条件开发时，他们的五个儿子在明显的情况下患有这种疾病，因为他们没有在幼儿早期显示任何症状。

“斯坦家族中的每个人都在3和5岁之间发展了青光眼，”eryn说。

It wasn’t until their then 3-year-old daughter, Rachel, started walking around holding her eyes and head, complaining of pain and light sensitivity, that alarm bells went off in the family and they rushed to find a doctor that might be able to give them more answers.

最近从加利福尼亚州搬到密歇根州，这个家庭不知道去哪里。但幸运的是，经过许多手术，没有运气，这个家庭发现自己C.S. Mott儿童医院和凯洛格眼中心。

“这觉得是患者X”

所有的手术都让Rachel的眼睛严重受损。

在一点时，雷切尔的虹膜，瞳孔周围的彩色环实际上溜出了她的眼睛，进入了她的巩膜，白色的外层。

“她看起来像是猫眼，因为虹膜是如此奇怪的形状，”eryn召回。

但很快，Rachel的虹膜蓝色开始通过巩膜来临，并建议恐慌的父母去凯洛格眼中心。那里，Brenda Bohnsack，M.D.，Ph.D.能够重建雷切尔的眼睛，完全拯救她的愿景。

Rachel经常开始看到Bohnsack。因为家人对雷切尔的护理水平印象深刻，斯坦也转向了Kellogg眼中心，并开始护理青光眼外科医生Sayoko Moroi医学博士、博士，角膜和屈光外科医生Shahzad Mian，M.D.他需要一种重复的角膜移植，由Mian进行，因为高眼压会导致他的角膜膨胀和他的移植物失败。

直到吉布森家族的那些13岁的儿子亚当随意宣布“我看不到任何东西”，因为他们从家庭郊游那个Bohnsack，Lev Prasov，M.D.，Ph.D.，眼科遗传学专家，和朱莉娅理查德，博士。是凯洛格眼中心的青光眼遗传学家，对家庭的青光眼案感兴趣，并出发了尝试更多地了解这种多系统的遗传疾病。

“它觉得是患者X，”斯坦说。

不是常规儿童青光眼

“我们以为亚当在明确之中，因为他年龄超过6;我们已经停止筛查了我们的孩子的青光眼，“eryn说。“但有一天我们回到家，亚当留在面包车里。当我们问他出了什么问题时，他说他看不到任何东西。他完全失明，就像那样。“

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Bohnsack，现在是Lurie儿童医院的儿科青光眼外科医生和儿科眼科，在小时内得到了急救手术的亚当。根据家庭，他的眼压超过50岁。根据Prasov，普通眼压在10-21mm Hg之间。值得庆幸的是，紧急手术挽救了大部分亚当的愿景，尽管他将享受少量的外围视力丧失。

强大的家族史和特殊的症状导致了Kellogg眼中心的青光眼遗传学团队更深入地挖掘并寻找遗传原因，将斯坦，雷切尔和亚当之间的症状联系起来。最终，答案来自Prasov与国家卫生研究院（NIH）国家眼科学院（NIH）之间的遗传分析，他做了他的临床研究金。

与NIH一起使用

Kellogg眼中心青光眼团队的第一步是精心访谈家庭成员并绘制血统。吉布森家庭甚至去了犹他来获取来自家庭成员的血液和唾液样本，并将其送给研究人员。他们确定这是一种常染色体的主要条件，具有50％的人在家庭中传递的风险。

在与美国国立卫生研究院的合作下，Prasov和他的团队对受影响和未受影响的家庭成员的所有蛋白质编码DNA进行了测序，这一过程被称为全外膜组测序。在浏览数据后，他们发现了一个引人注目的拼写错误DDX58从未观察过的基因。该基因编码参与免疫系统的RNA结合蛋白。

该团队发现了Stan，Rachel和Adam所有分享了这个突变体变种，这是尤里卡时刻，所有神秘的症状开始有意义。

“在我们去凯洛格眼中心之前，雷切尔在光线下耐光，但现在延迟了她从灯到黑暗的调整。对于亚当，虽然他起初没有告诉我们，但他从年轻时开始了头痛。斯坦，除了失明，还有敏感的皮肤，在他的身体上都有不寻常的斑点，肌腱容易撕裂，“eryn说。

也许是所有特有的症状，雷切尔，亚当和斯坦都有婴儿牙齿的问题，因为他们没有在典型的年龄丢失婴儿牙齿时自然失去它们。

斯坦不得不把他的婴儿牙齿取出，因为他的成年牙齿受到影响，现在在11岁时，雷切尔仍在失去婴儿牙齿。亚当患有牙齿的问题，也是他的其他骨头，这就是为什么他开始在6岁时看到整形外科医生。

八年后，亚当，现在21和体操教练，会有高血压并体验颈动脉井喷。然而，谢天谢地，他的颈部肌肉挽救了他的生命。

“牙齿异常，以及颈动脉井喷，很可能是由于这种疾病的患者可以出现的身体的钙化，”Prasov说。“随着遗传测试，我们能够得出这种疾病Singleton-Merten综合征II型-一种极其罕见，常染色体，主要条件，仅在文献中记录了3个家庭。“

凭借其集体专业知识，该团队能够更好地表征家庭的症状：儿科发病青光眼，自发肌腱破裂，关节炎和牛皮癣看起来的皮疹。青光眼和皮疹是最突出的症状。

文学中没有多少案例可以将家庭的疾病介绍比较，所以prasov，其研究侧重于遗传的眼病，与同事合作国立卫生研究院和U-M临床医生 - 科学家约翰·格鲁森，M.D.，Ph.D.，皮肤科医生，和J. Michelle Kahlenberg，M.D.，Ph.D.，一种流血学家，更深刻的家庭表型。

“在寻找新的基因时，它可以采取相当大的时间。一旦我们能够执行测序，我们就可以更快地移动以获得诊断。吉布森家族在我们进行测序后大约每年均有官方诊断。“Prasov说。

他补充说，在遗传学领域工作具有某些挑战;提供诊断的提供者绝对确定遗传变化导致疾病，因为它对临床管理产生了很大影响。

更确定的是在巴西贝尔贝马的全球各地的另一个家庭的识别，具有类似的特殊临床发现和相同的遗传变异DDX58。通过比较所有所确定的家庭中的票据，PRASOV和他的团队能够给予明确的诊断。

但这种医疗难题的最后一部分在实验室需要额外的工作。

研究

根据Prasov的说法，很少有突变的家庭DDX58有一种多系统障碍，具有体内，皮疹和儿童青光眼的钙化。

发表在这件事中医学遗传学杂志，Prasov领导了国际T颂，包括来自U-M，NIH，Brazil和Harvard的研究人员和临床医生，至提供单身壁眼的眼睛和皮肤调查结果的第一个完全分子和组织学评估综合征II型。它们在一起，它们肯定地表明，家庭的突变与其他突变蛋白质的突变类似于在没有确定的RNA触发的情况下在身体中的炎症级联。

“因为这些医生之间的交流，现在对这种疾病有了更好的了解，”Eryn说。他们的好奇心带来了答案，但也让我们觉得自己终于被倾听和关心了。最后，经过几代人悬而未决的问题和巨大的健康挑战，有人认真对待了这一问题，并获得了资源来寻找关于这种疾病的答案。”

由于皮肤是用于分子分析的最可用组织，Gudjonsson和他的团队能够从Stan和Adam获得样品，以比较Stan的基因表达对他的孩子。有些令人惊讶的是，他们发现炎症反应仅在受影响的皮肤中活跃，而不是在邻近的皮肤或血液中。

研究团队还发现，巴西的家庭对单身术士综合征的案例更为严重。通过与巴西临床医生和研究人员合作，PRASOV能够比较数据，看看其他遗传触发器或环境影响是否影响疾病的呈现。

“这是我想探索更多的东西，”他说。“雷切尔和亚当没有这种疾病的许多系统效应，但他们将来可以发展它们。了解可能引起更严重疾病的所有因素可能有助于我们能够防止发生这些发展。“

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该研究强化了遗传触发器或环境影响可能影响单身敏锐综合征的介绍，因为研究小组发现携带突变的一些家庭成员只具有儿童青光眼的最常见特征，而其他家庭成员则具有更广泛的疾病特征影响免疫系统。

“这意味着世界上有其他孩子患有这种疾病的其他特征的青光眼，”Prasov说。“但是如果提供者不知道留意所有这些症状，他们都会有发展生活中的那些功能并遭受严重的健康后果。”

有类似葡萄干的药物，斯坦现在服用的药物，这可以有助于平息免疫系统，破坏与更严重的疾病相关的下游途径。根据斯坦的说法，药物有助于他的皮肤变色。

“我很感激知道这种情况是什么。知道如何对待它是一个奇迹，但你必须在某个地方开始，“斯坦说。“这项研究将使我自己的孩子有益，而且在他们开始自己的家庭时，他们的孩子也会受益。他们知道要留意什么。“

“这项研究突出了遗传诊断如何对临床实践和患者结果产生重大影响，”Prasov说。“了解这种疾病发病机制在青光眼护理和研究领域也很重要。”PRASOV现在导致多学科诊所，他与儿科医学遗传学家合作，为像吉布斯这样的家庭提供眼科遗传护理。

U-M研究团队的下一步是生成动物模型，以更好地了解疾病，并希望找到可能具有较少副作用的目标药物治疗。他们还计划进一步研究的作用DDX58在眼睛中，由于RNA结合蛋白可以感测病毒感染，如风疹和Zika：已知的病毒引发青光眼。希望能够找到阻止这种受体或下游信号传导的方法，反过来阻止青光眼发展。

“斯坦有一个严重的单身梅森案例，所以我的希望是，如果研究人员可以破解他的案例，他们就可以知道如何对待任何人的情况，”eryn说。“如果不是凯洛格眼中心，我的两个孩子都会失明。我只是在言语之外感激。“

该研究得到了国家眼部研究所（NEI K12 EY022299，NEI P30 EY07003，RBH，BG和BPB），国家关节炎和国家健康研究院的肌肤骨骼和皮肤病（R01-AR060802，P30-AR075043）和K01-AR072129），国家过敏和传染病研究所（R01-AR069071），A. Alfred Taubman医学研究院，Parfet新兴学者奖和Roche Proddocteral奖学金。

引用的文件：“DDX58（RIG-I） - 相关疾病与组织特异性干扰素途径激活有关，”医学遗传学杂志。DOI：10.1136 / JMEDGANET-2020-10744